In dit artikel8
Wat is Annex 1 en sinds wanneer geldt de herziene versie?
Annex 1 is een richtsnoer bij EudraLex Volume 4, geen wettekst. De juridische context is artikel 47 van Richtlijn 2001/83/EG, en het document helpt nationale autoriteiten bij de toepassing van het EU-recht.
De herziening is op 22 augustus 2022 vastgesteld, op aanbeveling van de GMP/GDP Inspectors Working Group en het Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). Ze moet veranderingen in regelgeving en productie bijhouden en fabrikanten helpen om met de ICH-richtlijnen (International Council for Harmonisation) Q9 en Q10 beter inzicht in hun proces te krijgen. De bepalingen gelden sinds 25 augustus 2023, en punt 8.123 over vriesdrogers sinds 25 augustus 2024.
De annex geldt voor alle steriele producten, van biotechnologie tot klassieke productie van kleine moleculen. Voor niet-steriele producten mag je de principes ook gebruiken, als beheersing van besmetting daar belangrijk is en de fabrikant vastlegt welke principes hij toepast en dat hij eraan voldoet. Voor de algemene uitleg van GMP lees je GMP uitgelegd. Bron: Annex 1
Wat is de Contamination Control Strategy (CCS)?
Een CCS is een geplande set beheersmaatregelen voor micro-organismen, deeltjes en endotoxinen of pyrogenen, afgeleid van kennis van product en proces. Hij moet de procesprestatie en de productkwaliteit borgen.
Bouwkundig ontwerp, luchtbehandeling, procedures, monitoring en training horen bij hetzelfde verhaal. Bij een afwijking wijst een goede CCS snel de maatregel aan die het eerst faalde.
De CCS legt alle kritieke beheerspunten vast en beoordeelt of ontwerp-, procedurele, technische en organisatorische maatregelen werken. Hij wordt actief herzien, en de effectiviteit maakt deel uit van de periodieke managementreview. Bestaande, goed beheerde systemen worden in de CCS genoemd, niet vervangen. Er mag niet alleen worden vertrouwd op een eindsterilisatieproces of een eindproducttest.
Onderdelen zijn onder meer:
- ontwerp van installatie en proces, personeel en utilities
- leveranciers, inclusief sterilisatie van componenten en single-use systemen
- uitbesteding, procesvalidatie en validatie van sterilisatie
- preventief onderhoud, reiniging en desinfectie
- monitoring en trendanalyse, met corrigerende en preventieve maatregelen (CAPA)
Welke cleanroomklassen kent Annex 1?
Annex 1 kent vier klassen, die de annex "grade" noemt: grade A, B, C en D. Hoe hoger de klasse, hoe schoner de lucht en hoe dichter bij het open product het werk plaatsvindt.
Deeltjes meet je per kubieke meter lucht. Levende kiemen worden uitgedrukt in kolonievormende eenheden (CFU/m3).
Klasse | Waarvoor | Deeltjes ≥ 0.5 µm/m3 at rest | Deeltjes ≥ 0.5 µm/m3 in operation | Actielimiet levende kiemen in lucht (CFU/m3) |
|---|---|---|---|---|
A | Kritieke zone voor risicovolle handelingen, zoals aseptisch vullen | 3 520 | 3 520 | geen groei |
B | Achtergrond voor grade A bij aseptische bereiding en vulling | 3 520 | 352 000 | 10 |
C | Minder kritieke stappen, vullen voor eindsterilisatie, achtergrond van een open isolator | 352 000 | 3 520 000 | 100 |
D | Minder kritieke stappen, voorbereiding van componenten voor eindsterilisatie, achtergrond van een gesloten isolator | 3 520 000 | niet vooraf vastgesteld | 200 |
"At rest" betekent dat de utilities werken en de hoofdapparatuur is geïnstalleerd maar niet draait, zonder personeel in de ruimte. "In operation" betekent dat de ruimte draait zoals bedoeld, met het maximale aantal mensen dat routinewerk uitvoert of simuleert. Voor grade D stelt de fabrikant de limiet in operation zelf vast op basis van risicobeoordeling.
Classificatie hoort bij de kwalificatie volgens Annex 15, met de ISO 14644-reeks als referentie. Tussen aangrenzende ruimten van verschillende klasse geldt een drukverschil van minimaal 10 Pascals als richtwaarde. Hoe kwalificatie en validatie in de praktijk werken, lees je bij kwalificatie en validatie in de farma.
Hoe gaat Annex 1 om met aseptische processen en barrièretechnologie?
Annex 1 onderscheidt eindsterilisatie van aseptische verwerking. Bij eindsterilisatie wordt het product in de uiteindelijke verpakking gesteriliseerd. Bij aseptische verwerking kan dat niet, en daarom is de annex daar strenger over klasse, barrières en menselijke ingrepen.
Activiteit | Klasse (minimaal) |
|---|---|
Voorbereiding van componenten voor eindsterilisatie | grade D |
Vullen voor eindsterilisatie | grade C |
Aseptisch vullen, met grade B als achtergrond | grade A |
Achtergrond van een open isolator | grade C |
Achtergrond van een gesloten isolator | grade D |
Achtergrond van een RABS | grade B |
Componenten voor zalven, crèmes, suspensies en emulsies, of bij een hoog risico, worden in minimaal grade C voorbereid. De achtergrond van een gesloten isolator volgt uit een risicobeoordeling.
Een isolator is een omhulsel dat van binnen biologisch kan worden gedecontamineerd, met een werkzone die aan grade A voldoet. Een restricted access barrier system (RABS) is een omsloten maar niet volledig afgesloten omgeving met grade A-luchtkwaliteit, een stijve wand en geïntegreerde handschoenen. Een isolator scheidt de binnenkant continu en ononderbroken van de omgeving. De keuze tussen beide is een afweging in de CCS, en alternatieven moeten worden onderbouwd. Wie met aseptische processen wil werken, bekijkt vacatures met aseptic processing.
Ingrepen in de kritieke zone staan op een geautoriseerde lijst van gekwalificeerde ingrepen. Die lijst wordt beoordeeld via risicomanagement en de aseptic process simulation (APS), ook media fill genoemd. Niet-gekwalificeerde ingrepen zijn alleen in uitzonderlijke gevallen toegestaan, met toestemming van de kwaliteitsafdeling.
Een steriliserend filter krijgt vóór gebruik een pre-use post sterilisation integrity test (PUPSIT), die schade door de voorbereiding opspoort. Dat kan niet altijd, bijvoorbeeld bij zeer kleine volumes. Dan is een alternatieve aanpak toegestaan, mits een grondige risicobeoordeling en passende maatregelen het risico verkleinen.
Vriesdrogen is een kritieke processtap. Volgens punt 8.123 worden vriesdrogers en de bijbehorende laad- en loszones zo ontworpen dat ingrijpen door operators zoveel mogelijk beperkt is. Een vriesdroger die handmatig wordt geladen of gelost zonder barrièretechnologie, wordt vóór elke lading gesteriliseerd. Single-use systemen brengen risico's zoals adsorptie en uitlogende stoffen mee, die onderdeel zijn van de CCS.
Welke rol hebben risicomanagement en monitoring?
Kwaliteitsrisicomanagement (QRM) is de rode draad van de annex en geldt voor het hele document. De prioriteit ligt vast: eerst het ontwerp van faciliteit, apparatuur en processen, dan de procedures, en pas dan monitoring als bewijs dat ontwerp en procedures kloppen. Monitoring alleen geeft volgens de annex geen zekerheid over steriliteit.
ICH Q9(R1), vastgesteld op 18 januari 2023, vormt de basis van QRM in het algemeen. Het rust op twee principes: beoordeel risico op basis van wetenschappelijke kennis en stem de inspanning af op het risico. Lees meer in het overzicht van ICH-richtlijnen. Bron: ICH Q9(R1)
Het monitoringprogramma omvat deeltjes, levende kiemen in de omgeving en op personeel, temperatuur en relatieve vochtigheid, en APS. Grade A wordt continu gemonitord op deeltjes van 0.5 µm of groter en 5 µm of groter. Een alert level is een vroege waarschuwing die aandacht vraagt. Een action limit vraagt om onderzoek en corrigerende actie. Bij overschrijding van een action limit schrijven de procedures oorzaakonderzoek, een beoordeling van het effect op het product en CAPA en deviaties voor.
De APS controleert de aseptische handelingen met een steriel voedingsmedium in plaats van product. Het doel is nulgroei. Bij de initiële validatie zijn minimaal drie opeenvolgende bevredigende simulaties nodig, die alle ploegen dekken. Daarna wordt de APS normaal tweemaal per jaar herhaald, ongeveer elke zes maanden, voor elk aseptisch proces, elke vullijn en elke ploeg. Een mislukte simulatie vraagt onderzoek en normaal minimaal drie opeenvolgende geslaagde herhalingen.
In de kwaliteitscontrole (QC) wordt de bioburden per batch getest en meegenomen in de eindbeoordeling. De steriliteitstest is de laatste van een reeks maatregelen.
Wat vraagt Annex 1 van personeel en kleding?
Annex 1 vraagt om alleen het minimaal vereiste aantal mensen in de cleanroom, en om personeel dat getraind en gekwalificeerd is. De training behandelt microbiologie en hygiëne, cleanroomgedrag, aseptische technieken en de gevolgen voor de patiënt als een product niet steriel is.
Gedrag bepaalt mee de uitkomst: hoe iemand beweegt, handschoenen desinfecteert en een ingreep uitvoert. Daarom koppelt de annex toegang zonder toezicht aan kwalificatie. Wie grade A of B betreedt, haalt een gowning-beoordeling, visueel en microbieel, die minimaal eenmaal per jaar wordt herhaald. Zonder toezicht werk je in grade A en B, waar aseptisch wordt gewerkt, alleen na die beoordeling én een geslaagde APS. Na een ongunstige trend of betrokkenheid bij een mislukte APS kan iemand worden gediskwalificeerd.
Horloges, make-up, sieraden en mobiele telefoons zijn in schone ruimten niet toegestaan. Kleding per klasse:
Klasse | Kleding |
|---|---|
Grade B, en toegang of ingrepen in grade A | Gesteriliseerde kleding, steriele hoofdbedekking die al het haar omsluit, steriel mondmasker, steriele oogbescherming, gesteriliseerd schoeisel en twee paar steriele handschoenen |
Grade C | Haar, baard en snor bedekt, een- of tweedelig pak met hoge hals en aansluitend om de polsen, gedesinfecteerde schoenen of overschoenen |
Grade D | Haar, baard en snor bedekt, een algemeen beschermend pak, gedesinfecteerde schoenen of overschoenen |
Hoe verhoudt Annex 1 zich tot andere GMP-regels en tot Nederland?
Annex 2 over biologische geneesmiddelen, in werking sinds 26 juni 2018, en Annex 3 over radiofarmaca verwijzen naar Annex 1. Annex 15 regelt de kwalificatie. Het onderdeel over het farmaceutisch kwaliteitssysteem vult Chapter 1 van EudraLex Volume 4 aan.
Artikel 27 van de Geneesmiddelenwet bepaalt dat de fabrikant geneesmiddelen bereidt volgens de bij ministeriële regeling aangewezen voorschriften voor goede vervaardigingspraktijken. De Regeling Geneesmiddelenwet wijst in artikel 2.1 de GMP-richtsnoeren aan, die daarmee in Nederland als voorschrift gelden. Annex 1 is daar onderdeel van volgens de juridische context van de annex zelf. Bron: Geneesmiddelenwet
De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) toetst fabrikanten aan de GMP-richtlijnen. Annex 1 maakt deel uit van die GMP-richtsnoeren. Meer over het toezicht vind je bij de IGJ en GMP-inspecties.
Welke functies werken met Annex 1?
Welke afdeling het APS-protocol schrijft en de uitkomst beoordeelt, verschilt per bedrijf, dus let in een vacature op de genoemde taken.
- Quality assurance (QA) beoordeelt de CCS, afwijkingen, wijzigingen en batchdossiers. Zie werken als QA-specialist of vacatures voor QA-specialisten.
- Validatie kwalificeert cleanrooms, sterilisatieprocessen en apparatuur. Zie werken als validation engineer of vacatures voor validation engineers.
- Productie voert de aseptische handelingen uit en doorloopt de gowning-beoordeling en de APS.
- QC-microbiologie voert bioburden-, endotoxine- en steriliteitsanalyses uit en beoordeelt trends. Zie werken als QC-analist.
- Engineering beheert luchtbehandeling, utilities en preventief onderhoud.
- Qualified Person certificeert de batch en weegt de uitkomsten van monitoring en afwijkingen mee. De annex vraagt dat die persoon voldoende kennis heeft van de productie van steriele producten. Zie werken als Qualified Person.
Wie de loopbaan in deze richting verkent, begint bij de loopbaan in quality assurance.
Sinds wanneer geldt de herziene Annex 1?
De annex is op 22 augustus 2022 vastgesteld en de bepalingen gelden sinds 25 augustus 2023. Punt 8.123 over vriesdrogers geldt sinds 25 augustus 2024. De Europese Commissie schrijft op de EudraLex-pagina dat Annex 1 "fully applicable since 25 August 2024" is.
Is Annex 1 een wet?
Nee, het is een richtsnoer bij EudraLex Volume 4. In Nederland gelden de GMP-richtsnoeren als voorschrift via de Geneesmiddelenwet en de Regeling Geneesmiddelenwet.
Wat is het verschil tussen eindsterilisatie en aseptische verwerking?
Bij eindsterilisatie wordt het product in de uiteindelijke verpakking gesteriliseerd. Bij aseptische verwerking kan dat niet, dus moet elke stap na sterilisatie van het product of de onderdelen besmetting voorkomen. Daarom stelt de annex daar strengere eisen aan klasse, barrières en menselijke ingrepen.
Geldt Annex 1 ook voor biologische geneesmiddelen?
Annex 1 behandelt alle steriele producten, ook die uit biotechnologie. Annex 2 over biologische geneesmiddelen verwijst naar Annex 1 voor de classificatie van de omgeving en de beheersing van aseptische stappen.