ICH-richtlijnen: overzicht van Quality, Safety, Efficacy en Multidisciplinary

Wat is ICH en wat doet de organisatie?

ICH is een wereldwijde non-profitorganisatie die toezichthouders en de farmaceutische industrie samenbrengt. Die samenwerking is nodig omdat uiteenlopende technische eisen per land de industrie dwongen tijdrovende en dure testprocedures te herhalen. ICH noemt als resultaat minder dubbel werk en minder dierproeven. De organisatie ontstond in april 1990 op een bijeenkomst in Brussel, gehost door EFPIA, met vertegenwoordigers van toezichthouders en brancheorganisaties uit Europa, Japan en de VS. Tijdens de eerste vergadering van het Steering Committee werden de onderwerpen verdeeld in Safety, Quality en Efficacy. Sinds 23 oktober 2015 is ICH een internationale vereniging naar Zwitsers recht, met de Assembly als hoogste bestuursorgaan.

De oprichtende regelgevende leden zijn de Europese Commissie (EC), de FDA en MHLW/PMDA. De oprichtende industrieleden zijn EFPIA, JPMA en PhRMA. Health Canada, Swissmedic, MHRA en NMPA zijn onder meer regelgevend lid, en WHO en IFPMA zijn vaste waarnemers. Concept- en eindrichtlijnen worden in de Assembly alleen door de regelgevende leden aangenomen.

Hoe komt een ICH-richtlijn tot stand?

Een ICH-richtlijn ontstaat in vijf stappen, de Formal ICH Procedure die ICH beschrijft. Voor een nieuw onderwerp keurt de Assembly eerst een Concept Paper en een Business Plan goed. Daarna ontwikkelt een Expert Working Group (EWG) de conceptrichtlijn.

ICH kent vier procedures. De Formal ICH Procedure is voor een nieuw onderwerp, de Q&A Procedure voor verduidelijking, de Revision Procedure voor verouderde inhoud of nieuwe informatie en de Maintenance Procedure voor wijzigingen onder een onderhoudsprocedure. Elke activiteit begint met een Concept Paper, en het Business Plan beschrijft de kosten en baten. Een Q&A-document verduidelijkt een bestaande richtlijn.

Hoe worden ICH-richtlijnen in de EU en Nederland toegepast?

In de EU loopt de invoering via het CHMP. EMA is de technisch coördinator voor ICH-activiteiten en heeft een vertegenwoordiger in de Assembly en het Management Committee. Door het CHMP genomineerde Europese experts werken mee in de expert working groups.

De route via het CHMP

Volgens EMA voert het CHMP een afgeronde ICH-richtlijn in als Europese richtlijn. EMA publiceert de EU-versie als Step 5-document met een tijdlijn: transmissie naar het CHMP, publieke consultatie, uiterste datum voor opmerkingen, definitieve aanname door het CHMP en de ingangsdatum. De tabel laat drie voorbeelden zien.

Bij E6(R3) nam het CHMP de principes en Annex 1 al op 12 december 2024 definitief aan, voordat ICH ze op 6 januari 2025 vaststelde. De tabel geeft de data zoals EMA en ICH ze vermelden. De EU-versies staan als Step 5-documenten op de EMA-site, bijvoorbeeld M11, Q2(R2) en E6(R3).

Wettelijke status

ICH-richtlijnen zijn zelf geen wet. De regelgevende leden worden verondersteld ze in te voeren als aanvulling op nationale of regionale wetgeving. EU-wetgeving verwijst maar in enkele gevallen naar ICH-richtlijnen. Artikel 47 van Verordening (EU) nr. 536/2014 vraagt sponsors en onderzoekers om passend rekening te houden met de ICH-richtsnoeren voor GCP; het GCP-pijlerartikel legt ICH E6 uit. Alle studies in een aanvraag voor een EU-handelsvergunning, ook die buiten de EU, moeten volgens GCP zijn uitgevoerd. Een presentatie van de Europese Commissie beschrijft dat de Commissie een van de oprichtende leden is en dat het CHMP vanaf de keuze van onderwerpen betrokken is.

Nederland

De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) houdt toezicht op klinisch onderzoek. Internationaal onderzoek valt onder IC-GCP (R3), en de IGJ voert internationale inspecties uit op verzoek van EMA. Over de Nederlandse toepassing van de overige ICH-richtlijnen geeft de IGJ hier geen uitspraak; de Europese teksten staan op de EMA-pagina. Bron: IGJ.

Welke vier categorieën kent ICH en hoe lees je een code?

ICH verdeelt zijn richtlijnen in vier categorieën, en de code laat zien in welk deel van het ontwikkeltraject een richtlijn hoort. Quality gaat over stabiliteitsstudies, drempels voor onzuiverheden en een flexibelere aanpak van farmaceutische kwaliteit op basis van risicomanagement binnen GMP. Safety gaat over nonklinische risico's zoals carcinogeniteit, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. Efficacy gaat over de opzet, uitvoering, veiligheid en rapportage van klinische studies. Multidisciplinary gaat over onderwerpen die in geen van de drie passen, zoals MedDRA, het CTD en elektronische standaarden.

De letter in een code geeft de categorie aan en het nummer het onderwerp. Een achtervoegsel als (R2) is een revisie, zoals Q8(R2) voor Pharmaceutical Development. ICH-richtlijnen gaan alleen over geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals de naam "Pharmaceuticals for Human Use" laat zien. Medische hulpmiddelen vallen onder de MDR, zie MDR uitgelegd.

Welke Quality-richtlijnen (Q) zijn de belangrijkste?

Quality-richtlijnen leggen de harmonisatie vast van stabiliteitsstudies, onzuiverheden en risicomanagement binnen GMP. De tabel toont de belangrijkste richtlijnen met de functies waar ze bij horen.

Q8(R2), Q9(R1) en Q10 horen als trio bij elkaar. Ze stimuleren wetenschaps- en risicogebaseerde kwaliteit gedurende de hele levenscyclus van een product. Q7 is de richtlijn voor werkzame stoffen. Q5B tot en met Q5E gaan over expressieconstructen, stabiliteit, celsubstraten en vergelijkbaarheid van biotechnologische producten. Wie in kwaliteit werkt, kan de rolgids Quality Assurance Specialist lezen. Wat GMP in vacatures betekent, staat in GCP, GMP, GLP en GDP in vacatures. Q1 wil de reeks Q1A tot en met Q1F en Q5C samenvoegen en staat nog op Step 3. Bron: ICH, Quality.

Welke Safety-richtlijnen (S) gaan over nonklinische veiligheid?

Safety-richtlijnen beschrijven de nonklinische studies die risico's in kaart brengen, zoals carcinogeniteit, genotoxiciteit, reproductietoxiciteit en QT-verlenging. Ze vormen de basis voor klinisch onderzoek en voor het dossier: Module 4 van het CTD bevat de nonklinische studierapporten.

Welke Efficacy-richtlijnen (E) sturen klinisch onderzoek?

Efficacy-richtlijnen bepalen hoe een klinische studie wordt opgezet, uitgevoerd, veilig gehouden en gerapporteerd. Ze zijn het werkveld van een CRA, een Clinical Trial Manager en een Biostatistician. Bron: ICH, Efficacy.

Veiligheidsrapportage (E2)

Voor het melden en rapporteren van veiligheidsgegevens gelden de E2-richtlijnen. Wie daarmee werkt, leest de rolgids Pharmacovigilance Specialist.

Opzet, uitvoering en analyse

De uitleg van E6(R3) staat in het GCP-pijlerartikel. Overige Efficacy-richtlijnen zijn onder meer E1, E4, E5(R1), E7, E12, E14, E15, E16, E18 en E19. E19 geeft richting voor het selectief verzamelen van veiligheidsdata in latere studies. Die richtlijnen komen terug in het werk van Clinical Trial Managers, Biostatisticians en Medical Writers.

Welke Multidisciplinary-richtlijnen (M) lopen door alles heen?

Multidisciplinary-richtlijnen gaan over onderwerpen die in meerdere categorieën terugkomen, zoals terminologie, het dossier en elektronische uitwisseling. De tabel toont de belangrijkste en de bijbehorende functies.

Het Common Technical Document (CTD) brengt kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid samen in één dossierformaat met vijf modules. Module 1 is regiospecifiek. De modules 2 tot en met 5 gelden voor alle regio's. Module 3 bevat de kwaliteitsinformatie, Module 4 de nonklinische studierapporten en Module 5 de klinische studierapporten. De elektronische versie heet eCTD, met onder meer v3.2.2 en v4.0 (M8). Volgens de EMA, stand juli 2026, is eCTD v4.0 voor nieuwe aanvragen voor centraal toegelaten producten verplicht vanaf Q1 2028. Regulatory affairs-specialisten werken met M4 en M8, zie werken als Regulatory Affairs Specialist. Medical writers werken met M4 en M11, zie werken als Medical Writer.

Welke richtlijnen zijn nieuw of nog in ontwikkeling?

Richtlijnen die op Step 3 of eerder staan, zijn nog niet vastgesteld. Zolang een nieuwe richtlijn Step 4 niet heeft bereikt, is hij niet vastgesteld; bij Q1 en Q6(R1) blijven de bestaande richtlijnen gelden. Voor de actuele stand zijn de ICH-pagina's de bron.

Hoe hangen ICH, GCP en GMP samen?

Bij GCP gaat het om ICH E6: artikel 47 van de Europese verordening voor klinische proeven vraagt sponsors en onderzoekers daar passend rekening mee te houden. Lees voor de achtergrond het GCP-pijlerartikel.

De Europese GMP-regels staan in EudraLex Volume 4. Deel II, over basisvereisten voor werkzame stoffen, is gebaseerd op ICH Q7. Hoofdstuk 1 van Deel I is aangepast aan ICH Q10, en Q9 en Q10 staan in Deel III. Wat dat voor vacatures betekent, staat in GCP, GMP, GLP en GDP in vacatures.

Q-richtlijnen gebruik je voor kwaliteit en productie, E-richtlijnen voor klinisch onderzoek, S-richtlijnen voor nonklinisch onderzoek en M-richtlijnen voor het dossier. Voor de kwaliteit van nonklinische laboratoriumstudies lees je GLP uitgelegd.

Welke ICH-richtlijnen kom je tegen in vacatures?

Noemt een vacature een ICH-code als vaardigheid, dan wordt verwacht dat je de bijbehorende werkwijze kent, bijvoorbeeld ICH E6 voor onderzoek met proefpersonen of ICH Q9 voor risicomanagement.

Bekijk vacatures waarin ICH E6 als vaardigheid staat en vacatures waarin ICH E9 als vaardigheid staat. Voor analytische en regelgevende functies zijn er vacatures voor Analytical Chemist en vacatures voor Regulatory Affairs Specialist.