Statistiek in klinisch onderzoek: de begrippen uit ICH E9

Wat zegt ICH E9 over statistiek in klinisch onderzoek?

E9 gaat over principes en niet over specifieke methoden. De verantwoordelijkheid voor het statistische werk ligt bij een statisticus met de juiste opleiding en ervaring. Het protocol legt vooraf de belangrijkste kenmerken van de analyse vast.

Bias is de systematische neiging van factoren in ontwerp, uitvoering, analyse en interpretatie om de schatting van het behandeleffect van de ware waarde te laten afwijken. Robuustheid betekent dat de primaire conclusies niet wezenlijk veranderen bij andere aannames of methoden. Volgens E9 kunnen Bayesiaanse en andere benaderingen worden overwogen als de redenen duidelijk zijn en de conclusies voldoende robuust. Voor werk met die methoden zijn er vacatures met Bayesiaanse statistiek.

E9 onderscheidt bevestigende studies, met vooraf vastgestelde hypothesen, van verkennende studies. Verkennende studies kunnen niet de basis zijn voor het formele bewijs van werkzaamheid. ICH E9 geldt bij de European Medicines Agency (EMA) als huidige versie, met ingangsdatum 1 september 1998. Het addendum E9(R1), over estimands en sensitivity analysis, heeft ingangsdatum 30 juli 2020. Bron: EMA

Zie de rolgids biostatistician en het overzicht van ICH-richtlijnen.

Wat zijn randomisatie en blindering?

Randomisatie en blindering zijn de belangrijkste ontwerptechnieken om bias te voorkomen. Randomisatie brengt een bewust element van kans in de toewijzing en geeft een solide statistische basis voor de beoordeling van het bewijs. Ze leidt tot groepen met een vergelijkbare verdeling van bekende en onbekende prognostische factoren.

Het randomisatieschema is reproduceerbaar en wordt veilig bewaard, zodat de blindering behouden blijft. Randomiseren in blokken vergroot de vergelijkbaarheid van groepen en houdt ze ongeveer even groot. Bij multicentrische studies worden de randomisatieprocedures centraal georganiseerd. Details die voorspelbaarheid mogelijk maken, zoals de blokgrootte, horen niet in het protocol. Meer over de fasen van een studie staat in fasen van klinisch onderzoek.

Blindering beperkt bewuste en onbewuste bias. In een dubbelblinde studie weten noch de deelnemer, noch de betrokken onderzoekers of medewerkers van de sponsor welke behandeling is gegeven. In een enkelblinde studie kent de onderzoeker of zijn staf de behandeling maar de deelnemer niet, of omgekeerd. In een open-label studie is ze aan iedereen bekend.

Randomisatie voorkomt geen bias door verschillen die later ontstaan. Volgens ICH E8(R1) kunnen gebeurtenissen na randomisatie, zoals stoppen met de behandeling, de validiteit van vergelijkingen beïnvloeden.

Wat is een primair eindpunt?

Het primaire eindpunt is de variabele die het meest klinisch relevante en overtuigende bewijs levert voor het primaire doel. Er hoort volgens E9 over het algemeen één primaire variabele te zijn, en een betrouwbare, gevalideerde variabele wordt aanbevolen.

De reden voor de keuze en het precieze gebruik in de analyse leg je vast in het protocol, zodat post-hoc definities geen multipliciteitsproblemen geven. Het achteraf herdefiniëren van de primaire variabele na ontblinding is volgens E9 bijna altijd onaanvaardbaar, omdat de bias moeilijk te beoordelen is.

Kan er geen enkele primaire variabele worden gekozen uit meerdere metingen, dan kan een samengestelde (composite) variabele worden gebruikt die meerdere metingen combineert met een vooraf vastgesteld algoritme. Dat lost het multipliciteitsprobleem op zonder de type I fout aan te passen. De primaire variabele is over het algemeen ook de variabele waarop de steekproefgrootte wordt berekend. Voor ontwerpvragen: vacatures met clinical trial design.

Hoe wordt de steekproefgrootte bepaald en wat is power?

Het aantal deelnemers wordt meestal bepaald door het primaire doel en moet altijd groot genoeg zijn voor een betrouwbaar antwoord.

Power is de kans dat een studie een bestaand verschil ook aantoont. Hoe kleiner de kans op een type II fout, hoe groter de power. Dit artikel rekent niet.

De gebruikelijke methode specificeert:

• de primaire variabele en de toetsstatistiek
• de nulhypothese en de alternatieve hypothese, met het te detecteren verschil
• de kans op een type I fout (onterecht verwerpen) en op een type II fout (onterecht niet verwerpen)
• de omgang met uitval en protocolschendingen

Volgens E9 (sectie 3.5) is de kans op een type I fout conventioneel 5% of lager en de kans op een type II fout 10% tot 20%. De methode, de aannames en hun basis staan in het protocol, en E9 vindt het belangrijk de gevoeligheid van de schatting voor afwijkingen daarvan te onderzoeken.

Blijkt uit geblindeerde data dat de variantie of gebeurtenisfrequentie anders is dan verwacht, dan wordt de steekproefgrootte herzien. Die aanpassing staat in een protocolamendement en het klinisch studierapport. Volgens ICH E6 (E6(R3), bijlage B) bevat het protocol het geplande aantal deelnemers en de overwegingen over de power. Voor de actuele status van E6(R3) verwijst de EMA-pagina: de principes en Annex 1 zijn in de EU van kracht sinds 23 juli 2025, Annex 2 en de geconsolideerde tekst gaan in per 15 januari 2027. Dit kan nog wijzigen.

Wat is een estimand volgens ICH E9(R1)?

Een estimand is een nauwkeurige beschrijving van het behandeleffect dat past bij de klinische vraag van een studiedoel. Hij vat op populatieniveau samen wat de uitkomsten zouden zijn bij dezelfde patiënten onder de verschillende behandelcondities die worden vergeleken.

Tussentijdse gebeurtenissen (intercurrent events) zijn gebeurtenissen na de start van de behandeling die de interpretatie of het bestaan van de metingen voor de klinische vraag beïnvloeden, zoals stoppen met de behandeling, extra medicatie of overlijden. E9(R1) noemt vijf strategieën om ze in de klinische vraag te verwerken, en niet voor elke gebeurtenis hoeft dezelfde te gelden.

Omdat tussentijdse gebeurtenissen in de praktijk voorkomen, vraagt de estimand-aanpak een vooraf gekozen strategie in plaats van achteraf te kiezen wat bij de data past.

Een estimand heeft vier kenmerken plus de omgang met tussentijdse gebeurtenissen: de behandeling, de populatie, de variabele en een samenvattende maat op populatieniveau. Eerst definieer je de estimand, dan kies je de estimator (de schattingsmethode), en het getal dat eruit komt is de estimate. Een sensitivity analysis toetst de robuustheid voor dezelfde estimand. Bron: ICH E9(R1) Zie het overzicht van ICH-richtlijnen.

Welke analysesets noemt ICH E9?

E9 noemt twee analysesets voor de hoofdanalyses: de full analysis set en de per-protocolset. Ze worden vooraf in het protocol gedefinieerd, en twee principes leiden de keuze: bias minimaliseren en inflatie van de type I fout vermijden.

Bij intention-to-treat worden alle gerandomiseerde deelnemers in de primaire analyse meegenomen.

Wat zijn interim-analyses, multipliciteit en een DMC?

Alle drie raken aan de type I fout, de kans om ten onrechte een effect aan te tonen.

ICH E20 gaat over adaptieve ontwerpen en is volgens de EMA nog een concept en per 5 november 2026 geen definitieve richtlijn.

Interim-analyse

Een interim-analyse vergelijkt behandelarmen op werkzaamheid of veiligheid vóór de formele afronding van een studie. Alle interim-analyses staan vooraf in het protocol en moeten de totale kans op een type I fout beheersen. Ongeplande analyses vermijd je. Een interim-analyse kan bedoeld zijn om de studie vroeg te stoppen als superioriteit duidelijk is aangetoond, een relevant verschil onwaarschijnlijk is geworden of onaanvaardbare bijwerkingen zichtbaar worden. De meeste studies naar werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel horen volgens E9 volledig te worden afgerond.

Multipliciteit

Multipliciteit betekent dat er meerdere toetsen of vergelijkingen worden gedaan, waardoor de kans op een onterecht gevonden effect toeneemt. Het ontstaat uit meerdere primaire variabelen, meerdere vergelijkingen, herhaalde metingen en interim-analyses. Dan kan een aanpassing van de type I fout nodig zijn. E9 noemt als manier om multipliciteit te beperken het kiezen van de sleutelvariabele of van een samenvattende maat.

Data monitoring committee

Een data monitoring committee (DMC) bestaat uit onafhankelijke deskundigen buiten de studie. E9 noemt dit orgaan Independent Data Monitoring Committee (IDMC). Het DMC beoordeelt de voortgang en de veiligheidsdata en adviseert de sponsor over voortzetting of stoppen. Volgens de EMA-richtlijn over data monitoring committees heeft niet elke studie een DMC nodig. Het DMC adviseert alleen: de uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de uitvoering van de studie ligt bij de sponsor en de onderzoekers en kan niet naar het DMC worden overgedragen. Onderzoekers horen niet in het DMC. Zie ook Good Clinical Practice (GCP) uitgelegd.

Wie werkt met de statistiek van een klinische studie?

ICH E6(R3) vraagt de sponsor om gekwalificeerde personen in te zetten, met biostatistici en datamanagers als voorbeelden. Zie de rolgids biostatistician, de rolgids statistical programmer en de rolgids clinical data manager. Over software: SAS en R in klinisch onderzoek. Over de rollen: wie doet wat in een klinische studie. Zie ook de vacatures met biostatistiek en het vakgebied clinical research.