Fase 1, 2, 3 en 4 van klinisch onderzoek: wat gebeurt er in elke fase?

Wat zijn de fasen van klinisch onderzoek?

Klinisch onderzoek met een geneesmiddel wordt ingedeeld in fase 1, 2, 3 en 4: eerste toediening bij mensen, onderzoek naar werkzaamheid en dosering, bevestiging bij grotere groepen en onderzoek na registratie.

Een klinische studie is in de EU-verordening elk onderzoek bij mensen dat de effecten van geneesmiddelen vaststelt of controleert, bijwerkingen opspoort, of de absorptie, distributie, metabolisme en excretie bestudeert, met als doel de veiligheid en/of werkzaamheid vast te stellen. Een klinische proef is een klinische studie waarbij de deelnemer vooraf aan een therapeutische strategie wordt toegewezen die buiten de normale klinische praktijk valt, of waarbij het besluit tot voorschrijven samen met het besluit tot opname wordt genomen, of waarbij extra diagnostische of monitoringprocedures worden toegepast. Bron: Verordening (EU) nr. 536/2014.

Klinische ontwikkeling van een geneesmiddel is het onderzoeken van dat middel bij mensen, in een reeks die voortbouwt op niet-klinisch onderzoek en op eerdere klinische studies. De fasen zijn daarin een beschrijvend raamwerk, geen vereiste.

Volgens de CCMO wordt geneesmiddelenonderzoek ingedeeld in fase I, II, III en IV. Deze pagina gebruikt Arabische cijfers. Wie het hele traject van een middel wil volgen, leest het artikel over geneesmiddelenontwikkeling van idee tot markt.

Wat gebeurt er vóór fase 1: preklinisch onderzoek?

Voordat een middel bij mensen wordt getest, wordt het in niet-klinisch onderzoek beoordeeld. Preklinisch onderzoek is biomedisch onderzoek dat niet met mensen wordt gedaan, en ICH E8(R1) noemt dat niet-klinische studies. Volgens de EMA worden geneesmiddelen eerst in het laboratorium getest om te begrijpen hoe ze in het lichaam zouden werken.

De niet-klinische beoordeling omvat gewoonlijk toxicologie, carcinogeniteit, immunogeniciteit, farmacologie en farmacokinetiek. Omvang en timing hangen af van de chemische of moleculaire eigenschappen, het werkingsmechanisme en de toedieningsweg. Zonder voldoende niet-klinische informatie om de eerste doses en de duur van blootstelling te onderbouwen hoort een studie bij mensen niet te starten. Richtlijn ICH M3 (Nonclinical Safety Studies) beschrijft de niet-klinische veiligheidsstudies. Bron: ICH E8(R1).

Wat gebeurt er in fase 1, 2, 3 en 4?

De tabel zet doel, deelnemers en onderzoeksvraag van de fasen naast elkaar; daarna volgt per fase de toelichting.

Fase 1: eerste toediening bij mensen

In fase 1 krijgen mensen het middel voor het eerst, en de eerste vraag is of het veilig genoeg is. ICH E8(R1) zet de bescherming van deelnemers op de eerste plaats. De studie kijkt naar veiligheid en verdraagbaarheid bij enkele en meervoudige doses, naar de farmacokinetiek en naar de vroege werking van het middel. De CCMO beschrijft fase 1 als de eerste toediening bij een klein aantal gezonde vrijwilligers, met oplopende doseringen; ICH E8(R1) noemt ook een geselecteerde groep patiënten. Vandaar de nadruk op doses, bloedafnames en nauwgezette veiligheidsbewaking.

Fase 2: werkzaamheid en dosering bij patiënten

In fase 2 verschuift de vraag van "is het veilig?" naar "werkt het, en in welke dosis?" bij patiënten met de aandoening. Exploratieve studies zoeken de werkzame dosis en het schema, verfijnen de doelgroep en bouwen een robuuster veiligheidsprofiel op. Volgens de EMA-woordenlijst voor CTIS komen daar aanvullende veiligheidsgegevens bij, inclusief bijwerkingen.

Fase 3: bevestigen bij grotere groepen patiënten

Fase 3 bevestigt wat eerder is gezien en vergelijkt het middel met een bestaande behandeling of met placebo. ICH E8(R1) zegt dat bevestigende studies bedoeld zijn om een adequate basis te leveren voor de handelsvergunning. Ze onderzoeken het middel bij patiënten die representatief zijn voor de mensen die het na goedkeuring krijgen. De EMA beschrijft fase 3 met een grotere groep patiënten met de aandoening. Volgens de CCMO omvat fase 3 ook de veiligheid op korte en langere termijn.

Fase 4: onderzoek na registratie

In fase 4 is het middel al geregistreerd, en de studies gaan over gebruik in de praktijk. Volgens ICH E8(R1) zijn deze studies niet nodig geacht voor goedkeuring, maar ze zijn belangrijk om het gebruik te optimaliseren, en ze kunnen een regelgevende eis invullen. Voorbeelden zijn aanvullende interactie-, dosis-respons- of veiligheidsstudies en langetermijnopvolging. Het veiligheidsonderzoek gaat na registratie door, en daar hoort de Pharmacovigilance Specialist bij.

Is elke studie netjes in vier fasen in te delen?

Nee, niet elke studie past netjes in een van de vier fasen. ICH E8(R1) zegt dat de fasen kunnen overlappen of worden gecombineerd. Het Clinical Trials Information System (CTIS) gebruikt de term "integrated" voor een studie die twee fasen combineert, bijvoorbeeld fase I en II samen. Studies bij bijzondere groepen, zoals kinderen, ouderen en zwangere vrouwen, kunnen in elke fase plaatsvinden. Bij zeldzame aandoeningen wordt fase 3 volgens de EMA niet altijd uitgevoerd, of betrekt die maar weinig patiënten.

ICH E8(R1) deelt studies ook in naar doel: human pharmacology (gewoonlijk fase 1), exploratory (gewoonlijk fase 2), confirmatory (gewoonlijk fase 3) en post-approval (gewoonlijk fase 4). De Annex zegt dat de volgorde per ontwikkelprogramma kan verschillen en dat ontwerpen kunnen worden gecombineerd. De fase is dus een label voor het doel van de studie, geen vaste stap die elk middel doorloopt.

Hoe is klinisch onderzoek in Nederland geregeld?

In Nederland valt onderzoek met mensen onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) als er sprake is van medisch-wetenschappelijk onderzoek en personen aan handelingen worden onderworpen of gedragsregels krijgen. Volgens de CCMO moet zo'n onderzoek vooraf een positief oordeel krijgen van een erkende medisch-ethische toetsingscommissie (METC) of van de CCMO. Het doen van WMO-plichtig onderzoek zonder positief oordeel van een erkende METC is strafbaar.

Een erkende METC beoordeelt WMO-plichtig onderzoek. Alleen voor bepaalde typen onderzoek is de toetsing voorbehouden aan de CCMO. De WMO beschermt deelnemers: ze worden schriftelijk geïnformeerd, geven schriftelijke toestemming en zijn verzekerd, met extra eisen voor deelnemers jonger dan 16 jaar en wilsonbekwame volwassenen.

De WMO geldt voor elke fase, met of zonder geregistreerd middel. Voor geneesmiddelenonderzoek dat onder Verordening (EU) nr. 536/2014 valt, staan de regels grotendeels in die verordening; een aantal WMO-artikelen is dan niet van toepassing (artikel 1 van de WMO). Bij fase 4 met een geregistreerd middel hangt het ervan af of de studie getoetst moet worden. Gebruikt de onderzoeker alleen bestaande patiëntgegevens (dossieronderzoek), dan valt de studie niet onder de WMO.

De eisen voor goede klinische praktijk (GCP) die bij een studie horen, zet het artikel GCP uitgelegd op een rij. Dit is geen juridisch advies; de actuele tekst staat bij de CCMO.

Wat regelt de EU: Verordening 536/2014 en CTIS?

Verordening (EU) nr. 536/2014 geldt sinds 31 januari 2022 voor geneesmiddelenonderzoek in de EU. Volgens de CCMO verving ze Richtlijn 2001/20/EG, die in Nederland in de WMO was verankerd. Studies die onder de richtlijn waren goedgekeurd, hadden drie jaar overgangstijd; vanaf 31 januari 2025 moeten ook zij aan de verordening voldoen.

Volgens de EMA is CTIS één online platform, waarin een sponsor één aanvraag indient voor studies in meerdere Europese landen. Sinds 31 januari 2023 moeten nieuwe aanvragen via CTIS lopen. In Nederland valideert het Landelijk Bureau van de CCMO de aanvraag en wijst het de studie toe aan een erkende METC of aan de CCMO.

De verordening schrijft voor dat een studie volgens het protocol en de principes van GCP loopt. De onderzoeker meldt ernstige bijwerkingen aan de sponsor binnen 24 uur, tenzij het protocol voor bepaalde gevallen geen onmiddellijke melding vraagt. De sponsor meldt vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's) binnen 7 dagen bij levensbedreigende of fatale gevallen en binnen 15 dagen bij de overige.

ICH E6(R3), de richtlijn voor good clinical practice, is op 6 januari 2025 vastgesteld; de principes en Annex 1 zijn in de EU sinds 23 juli 2025 van kracht. Vacatures die ICH E6 noemen, staan bij vacatures met ICH E6.

Welke functies werken in welke fase?

De tabel zet per functie op een rij waar ze werken en wat ze doen.

Een functie is dus niet aan één fase gebonden. Staat er wel een fase in de vacature, dan vertelt die waar de studie in het traject zit en welk werk erbij hoort. E6(R3) noemt onder meer biostatistici, clinical pharmacologists, artsen, data scientists, data managers, auditors en monitors als gekwalificeerde rollen voor de sponsor.

Het werk van de CRA beschrijft werken als Clinical Research Associate, en open functies staan bij de vacatures voor een Clinical Research Associate. Voor data en statistiek zijn er de pagina's voor de Clinical Data Manager en de biostatisticus, met de vacatures met clinical trial design als aanvulling.

De Medical Writer, de Pharmacovigilance Specialist en de Regulatory Affairs Specialist hebben elk een eigen vacaturepagina. ICH E9 beschrijft de statistische principes voor klinische studies; welke vacatures ICH E9 noemen, zie je bij vacatures met ICH E9. Meer functies staan bij het vakgebied clinical research.