Hoe wordt een geneesmiddel ontwikkeld? Van idee tot markt

Hoe wordt een geneesmiddel ontwikkeld, in grote lijnen?

In grote lijnen gaat een geneesmiddel eerst het laboratorium in, daarna naar mensen, vervolgens naar een regelgever en tot slot naar bewaking. Volgens de EMA-brochure uit 2019 over de route van laboratorium naar patiënt worden elk jaar tienduizenden stoffen onderzocht; slechts een klein aantal is veelbelovend genoeg om bij patiënten te worden getest. Die tests laten zien hoe een middel werkt en wat de voordelen en bijwerkingen zijn. Wat in het laboratorium, in de productie en in de klinische studies wordt vastgelegd, komt terug in het registratiedossier.

De keten is grofweg: onderzoek naar nieuwe stoffen, preklinisch onderzoek, productie van het onderzoeksgeneesmiddel, toestemming voor klinisch onderzoek, klinische studies, de aanvraag en beoordeling van de handelsvergunning, en bewaking na toelating. Klinische ontwikkeling wordt beschreven als vier fasen (fase 1 tot en met 4), maar dat is een beschrijving en geen eis. In de EU mag een geneesmiddel niet in de handel worden gebracht zonder handelsvergunning (Richtlijn 2001/83/EG, artikel 6; in Nederland Geneesmiddelenwet, artikel 40, lid 1). Bron: Geneesmiddelenwet.

Welke stappen en welke regels horen bij elke fase?

Het traject bestaat uit negen stappen, elk met een eigen doel, regelkader en eigen functies. De volgende secties werken elke stap uit en verwijzen naar de bron voor de actuele tekst van de regels.

Wat gebeurt er bij onderzoek naar nieuwe stoffen en preklinisch onderzoek?

Bij het onderzoek naar nieuwe stoffen zoeken onderzoekers een doelwit in het lichaam, bijvoorbeeld een eiwit dat bij een ziekte betrokken is, en een stof die daarop werkt. Ze testen stoffen in cellen en modellen en kiezen kandidaten voor verdere ontwikkeling. Drug Discovery Scientists, Research Scientists en Molecular Biologists werken in deze stap. Bekijk de actuele vacatures voor Drug Discovery Scientist.

Preklinisch onderzoek gaat na wat een kandidaat in een levend systeem doet en hoe veilig hij is. Veiligheidsstudies worden uitgevoerd onder GLP: de studie is vooraf gepland, verloopt volgens een protocol en is herleidbaar vastgelegd. Toxicologen en farmacologen beoordelen de uitkomsten. De resultaten van deze tests horen bij de aanvraag (artikel 8, lid 3 van Richtlijn 2001/83/EG).

GLP is een kwaliteitssysteem voor veiligheidsstudies, opgesteld door de OESO in 1981 en in de EU vastgelegd in Richtlijn 2004/10/EG. In Nederland inspecteert de IGJ onderzoeksinstellingen op verzoek van de instelling of een toelatingsinstantie, met het oordeel "In Compliance" of "Not in Compliance". Bij "Not in Compliance" accepteren toelatingsinstanties het onderzoek niet. Bron: IGJ over GLP.

Hoe wordt het onderzoeksgeneesmiddel gemaakt en gecontroleerd?

Het onderzoeksgeneesmiddel wordt gemaakt onder een vergunning en volgens GMP, en een Qualified Person certificeert elke batch. CMC (chemistry, manufacturing and controls) gaat over de chemie, de productie en de controles daarop. Process development maakt van een laboratoriumproces een proces dat op grotere schaal herhaalbaar is, en formuleringswerk bepaalt de vorm, zoals tablet of injectie. Voor het procesdeel: bekijk de vacatures voor Process Development Scientist.

Lidstaten laten fabricage alleen toe met een fabricagevergunning (artikel 40, lid 1 van Richtlijn 2001/83/EG). Voor onderzoeksgeneesmiddelen vereisen fabricage en invoer ook een vergunning en ten minste één Qualified Person (Verordening (EU) nr. 536/2014, artikel 61). Voor geneesmiddelen met een handelsvergunning heeft de houder van de fabricagevergunning doorlopend ten minste één Qualified Person (artikel 48, lid 1 van Richtlijn 2001/83/EG), die elke productiebatch certificeert in een register dat ten minste vijf jaar wordt bewaard (artikel 51, lid 3). Meer over dit beroep: werken als Qualified Person.

Quality Control test grondstoffen en het eindproduct, Quality Assurance bewaakt het kwaliteitssysteem, en validatie toont aan dat processen en apparatuur doen wat ze moeten doen. Daarbij horen functies als Formulation Scientist, Analytical Chemist, Quality Control Analyst, Validation Engineer en Quality Assurance Specialist.

Voor onderzoeksgeneesmiddelen staat de GMP-eis in artikel 63 van Verordening (EU) nr. 536/2014, uitgewerkt in Gedelegeerde Verordening (EU) 2017/1569. EudraLex Volume 4 van de Europese Commissie bevat de richtsnoeren, waaronder Annex 13. Lees meer in GMP uitgelegd. De IGJ inspecteert in Nederland periodiek alle fabrikanten, ook die van onderzoeksgeneesmiddelen; zie IGJ over GMP-inspecties.

Wie geeft toestemming voor klinisch onderzoek in Nederland?

Een studie met een geneesmiddel wordt aangevraagd via CTIS. Elke betrokken lidstaat neemt zelf een besluit op basis van de beoordeling van deel I (gezamenlijk) en deel II (nationaal). In Nederland toetst een erkende medisch-ethische toetsingscommissie (METC) of de CCMO vooraf het onderzoek dat onder de WMO valt. Nederland heeft twee bevoegde instanties: de CCMO en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Bron: CCMO.

De sponsor dient de aanvraag in via het EU-portaal. Sinds 31 januari 2023 moeten alle eerste aanvragen via CTIS. EMA beheert CTIS maar laat zelf geen studies toe, aldus EMA. Een aanvraag bestaat uit deel I, gelijk voor alle betrokken lidstaten, en deel II, met de nationale documenten. De beoordelingsfase duurt volgens de CCMO maximaal 45 dagen, met 31 dagen extra bij een verzoek om aanvullende informatie. Voor geavanceerde therapie en bepaalde andere geneesmiddelen kan de rapporterende lidstaat de beoordeling van deel I met nog eens 50 dagen verlengen om deskundigen te raadplegen.

De verwachte baten moeten de voorzienbare risico's rechtvaardigen, en deelnemers moeten zijn geïnformeerd en toestemming hebben gegeven (artikel 28, lid 1 van Verordening (EU) nr. 536/2014). Voor de actuele procedure is de CCMO de juiste bron.

Wat gebeurt er in klinische studies?

De fasen van klinisch onderzoek lopen grofweg zo. Fase 1 is de eerste toediening aan mensen en richt zich op veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek: opname, verdeling, stofwisseling en uitscheiding. Verkennende studies, gewoonlijk fase 2, onderzoeken veiligheid en werkzaamheid in een geselecteerde patiëntengroep en verfijnen de dosis. Bevestigende studies, gewoonlijk fase 3, bevestigen veiligheid en werkzaamheid voor de beoogde indicatie.

De sponsor en de onderzoeker zorgen dat de studie volgens protocol en good clinical practice verloopt (artikel 47 van Verordening (EU) nr. 536/2014). De sponsor monitort de uitvoering. De onderzoeker meldt ernstige bijwerkingen aan de sponsor zonder onnodige vertraging en uiterlijk binnen 24 uur (artikel 41, lid 2). Lees meer in GCP uitgelegd. Een CRA bewaakt namens de sponsor dat het centrum het protocol en GCP volgt, zie werken als Clinical Research Associate. De Clinical Research Coordinator regelt de uitvoering op het centrum, en de Clinical Trial Manager en Clinical Project Manager sturen planning, budget en leveranciers.

Binnen data management richten de Clinical Data Manager en de Clinical Database Programmer de database en de datacontroles in en bewaken ze de datakwaliteit; zie vacatures voor Clinical Data Manager. De biostatisticus werkt het statistisch analyseplan uit; ICH E9 beschrijft de statistische principes en noemt dat plan. De Statistical Programmer maakt de programma's voor tabellen en figuren. Zie vacatures voor Biostatistician. De medical writer schrijft het protocol en het studierapport, zie werken als Medical Writer. Algemene overwegingen staan in ICH E8(R1) bij EMA, en de samenhang met GMP en GLP in GMP, GCP, GLP en GDP in vacatures.

Wat staat er in een aanvraag voor een handelsvergunning?

Een aanvraag bundelt alle gegevens over kwaliteit, veiligheid en werking in één dossier. Een bedrijf dient bij EMA in voor de centrale procedure, of bij een nationale autoriteit zoals het CBG. De centrale procedure is verplicht voor onder meer geneesmiddelen met een nieuwe werkzame stof voor hiv/aids, kanker, diabetes, neurodegeneratieve ziekten, auto-immuunziekten en virusziekten, voor biotechnologische geneesmiddelen, geneesmiddelen voor geavanceerde therapie en weesgeneesmiddelen. Voor producten in meerdere landen bestaan de wederzijdse erkenningsprocedure en de decentrale procedure. De eisen aan de gegevens zijn bij alle routes gelijk.

In het dossier horen onder meer de onderdelen in de tabel. Bron: Richtlijn 2001/83/EG, artikel 8, lid 3 en artikel 12; de rijen "Risicobeheerplan" en "Kwaliteit en patiëntengroep" komen uit de EMA-brochure uit de eerste sectie.

Regulatory Affairs stelt het registratiedossier samen en beantwoordt vragen tijdens de beoordeling, met medical writers en biostatistici die grote delen van de inhoud leveren. Meer over dit beroep: werken als Regulatory Affairs Specialist.

Hoe beoordelen EMA en het CBG de aanvraag?

EMA beoordeelt via het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), het CBG doet dat bij de nationale procedure, en in beide gevallen moeten de voordelen groter zijn dan de risico's. EMA kan zelf geen toestemming geven. Volgens EMA adviseert het CHMP, en de Europese Commissie besluit binnen 67 dagen na dat advies juridisch bindend. Dat besluit geldt in alle EU-lidstaten, en ook in IJsland, Liechtenstein en Noorwegen.

Het CHMP wijst twee leden uit verschillende landen aan, de rapporteur en de co-rapporteur, die onafhankelijk van elkaar beoordelen. Het CHMP werkt voor specifieke onderdelen met andere comités: het CAT voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor veiligheid en risicobeheer, het PDCO voor gebruik bij kinderen en het COMP voor weesgeneesmiddelen. De beoordeling duurt tot 210 actieve dagen; actieve dagen zijn de dagen dat EMA-experts aan de beoordeling werken, en tijdens een of twee clock-stops staat de teller stil terwijl de aanvrager antwoorden op vragen van het CHMP voorbereidt. De eerste beoordeling duurt tot 120 dagen. Bij versnelde beoordeling, mogelijk bij geneesmiddelen van groot belang voor de volksgezondheid, kan de beoordeling korter zijn: 150 dagen. Zie de EMA-pagina over de beoordeling.

Het CBG is een zelfstandig bestuursorgaan onder het ministerie van VWS. Bij de nationale procedure heeft het maximaal 210 dagen, en een positief besluit legt de productkenmerken, bijsluiter en verpakkingstekst vast. Zie de nationale procedure bij het CBG. In de centrale procedure leggen de Nederlandse CHMP-leden verantwoording af aan het CBG.

Een centrale vergunning is vijf jaar geldig en kan daarna worden verlengd na herbeoordeling van de baten-risicoverhouding. Na verlenging geldt ze onbeperkt, tenzij de Commissie om farmacovigilantieredenen een extra verlenging van vijf jaar besluit. Zie Verordening (EG) nr. 726/2004.

Wat gebeurt er na de toelating?

Na toelating blijft de veiligheid doorlopend bewaakt. Volgens EMA coördineert EMA het Europese farmacovigilantiesysteem, en elke houder van een handelsvergunning moet zelf een systeem hebben. De houder heeft doorlopend een Qualified Person responsible for pharmacovigilance beschikbaar (artikel 104 van Richtlijn 2001/83/EG). Het PRAC beoordeelt signalen uit EudraVigilance en het risicobeheerplan en kan regelgevende maatregelen aanbevelen. EMA en lidstaten kunnen een geneesmiddel laten herbeoordelen; mogelijke maatregelen zijn een aangepaste productinformatie, beperkt gebruik of schorsing. Zie werken als Pharmacovigilance Specialist.

In Nederland kun je bijwerkingen melden bij Bijwerkingencentrum Lareb. Lareb deelt relevante bevindingen met het CBG, dat beslist of maatregelen nodig zijn, zoals een aangepaste bijsluiter, een verplicht recept of het uit de handel nemen. Zie het CBG over bijwerkingen.

Studies na toelating (gewoonlijk fase 4) kunnen extra inzicht geven in werkzaamheid en veiligheid in de goedgekeurde indicatie, ook in meer uiteenlopende populaties dan vóór de vergunning. Elke geproduceerde batch wordt gecontroleerd en vrijgegeven en de fabrikant wordt geïnspecteerd; de Quality Assurance Specialist hoort bij die kwaliteitsbewaking.

Waar zitten medical affairs en market access in het traject?

Medical affairs verzorgt de wetenschappelijke kennis over een geneesmiddel en wisselt die uit met artsen en andere zorgverleners. Een Medical Science Liaison is het wetenschappelijke aanspreekpunt voor specialisten, en een Medical Affairs Specialist hoort bij dezelfde afdeling.

Market access bereidt de onderbouwing voor de besluiten over prijs en vergoeding voor; die besluiten worden in elk land apart genomen. Na toelating beslissen nationale en regionale autoriteiten daarover, en EMA heeft daarbij geen rol. Het is aan de houder van de vergunning om te bepalen in welke EU-landen het product op de markt komt.

Welke functies horen bij welke afdeling?

De indeling volgt de stappen hierboven, en sommige functies komen bij meer dan één afdeling voor.

• Discovery: Drug Discovery Scientist, Research Scientist, Molecular Biologist, Biotechnologist, Bioinformatics Specialist.
• Preklinisch: Research Scientist, Laboratory Technician, toxicoloog en farmacoloog.
• CMC en productie: Process Development Scientist, Formulation Scientist, Analytical Chemist, Pharmaceutical Scientist, Production Pharmacist.
• Kwaliteit: Quality Assurance Specialist, Quality Control Analyst, Validation Engineer, GMP Specialist, Quality Manager, Qualified Person.
• Clinical operations: Clinical Research Associate, Clinical Research Coordinator, Clinical Trial Manager, Clinical Project Manager, Clinical Operations Manager.
• Data en statistiek: Clinical Data Manager, Clinical Database Programmer, Biostatistician, Statistical Programmer.
• Medical writing: Medical Writer.
• Regulatory: Regulatory Affairs Specialist, Regulatory Affairs Manager.
• Farmacovigilantie: Pharmacovigilance Specialist.
• Medical affairs: Medical Affairs Specialist, Medical Science Liaison.

Hoe deze regels in vacatures terugkomen, staat in GMP, GCP, GLP en GDP in vacatures.

Welke Europese regels veranderen of zijn net veranderd?

Verordening (EU) nr. 536/2014 werd op 31 januari 2022 van toepassing en CTIS ging die dag live. Sinds 31 januari 2023 moeten alle eerste aanvragen via CTIS, en lopende studies vallen sinds 31 januari 2025 onder de verordening.

ICH E6(R3), de richtlijn voor good clinical practice, bevat de principes en bijlage 1; die zijn in de EU sinds 23 juli 2025 van kracht. Bijlage 2 is door ICH aangenomen op 3 juni 2026 en door het CHMP op 25 juni 2026, met inwerkingtreding op 15 januari 2027. Zie EMA over ICH E6.

De herziening van de Europese geneesmiddelenwetgeving kreeg op 11 december 2025 politiek akkoord. Volgens EMA (stand 28 september 2026) wordt de nieuwe wetgeving in 2028 van toepassing en vervangt ze onder meer Verordening (EG) nr. 726/2004 en Richtlijn 2001/83/EG. Of de formele vaststelling is afgerond, hebben we niet kunnen bevestigen. Tot de nieuwe regels van toepassing zijn, gelden de huidige regels. Voor de actuele stand: EMA-pagina over de hervorming.