In dit artikel9
Wat is een Clinical Research Associate?
Een CRA voert namens de sponsor het monitoren van een studie uit, op en rond de onderzoekslocatie. Volgens ICH E6(R3) is monitoren het toezicht houden op de voortgang van een studie en op de vraag of die volgens het protocol, de SOP's, GCP en de regelgeving wordt uitgevoerd, vastgelegd en gerapporteerd. De sponsor is eindverantwoordelijk voor dat monitoren; de CRA voert het uit of coördineert het.
Monitoring wordt gedaan door mensen die niet betrokken zijn bij de uitvoering van de studie op de gemonitorde locatie. Daarin verschilt de CRA van de onderzoeker en het team op de locatie. Die voeren de studie uit, terwijl een studiecoördinator (Clinical Research Coordinator) of onderzoeksverpleegkundige de dagelijkse studieadministratie regelt.
In de regel is de CRA het vaste aanspreekpunt van de locatie. De CRA informeert de onderzoeker over afwijkingen van het protocol, GCP en regelgeving en onderneemt actie om herhaling te voorkomen. Zo is de CRA het gezicht van de sponsor op de locatie. Hoe een studie in fasen is opgebouwd, lees je in de fasen van klinisch onderzoek. Bekijk de actuele vacatures voor een Clinical Research Associate.
Hoe verloopt het monitoren van een studie?
Het monitoren loopt in vier stappen, van de keuze van een locatie tot de afsluiting daar. E6(R3) noemt ze Investigator Site Selection, Initiation, Management en Close-out. De Nederlandse namen hieronder zijn gangbare vakterminologie.
Stap | Wat de CRA doet | Wat E6(R3) zegt |
|---|---|---|
Selectie en voorbereiding (voorbereidend bezoek) | Bekijkt of de locatie geschikt is voor de studie. | Nagaan dat de onderzoeker voldoende kwalificaties, middelen en faciliteiten heeft, inclusief laboratoria en apparatuur. |
Initiatie (startbezoek) | Zorgt dat training, documenten, systemen en studiemedicatie op orde zijn voordat de studie start. | Bevestigen dat het personeel is geïnformeerd en dat informed consent is verkregen vóór deelname. |
Monitoring gedurende de studie (monitorbezoeken, op locatie en/of op afstand) | Controleert gegevens en processen tijdens de studie. | Communicatie met de locatie, source data review en source data verification. |
Afsluiting (afsluitbezoek) | Rondt de studie op de locatie af: documenten, resterende studiemedicatie en bewaring van de documenten. | Bewaring van essential records en de eindverantwoording van het onderzoeksproduct zijn geregeld. |
Na elk bezoek hoort een monitoringrapport te volgen, met de bevindingen, de acties en de opvolging van eerder niet-opgeloste punten. Welke bezoeken er komen en hoe de locatie wordt gemonitord, staat in het monitoringplan van de sponsor. Dat plan is gebaseerd op de risico's van de studie. Bron: ICH E6(R3)
Wat controleert een CRA op een monitorbezoek?
Een CRA controleert op een monitorbezoek of de gegevens in het studiesysteem kloppen met de bron, of deelnemers vooraf toestemming hebben gegeven en of veiligheidsmeldingen op tijd zijn gedaan.
Onderwerp | Wat de CRA nagaat | Waar dat uit volgt |
|---|---|---|
Brongegevens versus CRF/eCRF | Of de gegevens overeenkomen met de bron en volledig en tijdig zijn gerapporteerd. | E6(R3): monitoring van studiegegevens |
Geïnformeerde toestemming | Of het formulier vóór deelname is ondertekend en gedateerd, en of de METC het toestemmingsproces heeft goedgekeurd. | E6(R3): informed consent |
In- en uitsluitcriteria | Of de onderzoeker alleen geschikte deelnemers heeft ingeschreven. | E6(R3): monitoring van studiegegevens |
Veiligheidsrapportage | Of ernstige bijwerkingen zijn gemeld binnen de termijnen uit het protocol. | E6(R3): veiligheidsrapportage |
Studiemedicatie | Of opslag, voorraad, houdbaarheid en uitgifte kloppen met het protocol. | E6(R3): beheer van het onderzoeksproduct |
Essential records, TMF en ISF | Of de essential records volledig en ondertekend zijn en in de TMF en de ISF staan. | E6(R3): Appendix C |
Protocolafwijkingen | Of afwijkingen zijn vastgelegd en beoordeeld, en of belangrijke afwijkingen zijn toegelicht. | E6(R3): protocolafwijkingen |
De CRA informeert de onderzoeker over relevante afwijkingen, en belangrijke afwijkingen krijgen de meeste aandacht. Correcties worden gedateerd en waar nodig toegelicht. Raakt een non-compliance de rechten, veiligheid of het welzijn van deelnemers of de betrouwbaarheid van de resultaten significant, dan doet de sponsor een oorzaakanalyse en zet corrigerende en preventieve maatregelen in.
Met source wordt de bron bedoeld: de originele documenten of gegevens, zoals het patiëntdossier of gegevens van apparatuur, waarmee de CRF wordt vergeleken.
Wat zijn risk-based en centrale monitoring?
Bij risk-based monitoring bepaalt de sponsor de omvang en aard van het monitoren op basis van de risico's van de studie, en stelt die keuze bij op wat de studie laat zien. ICH E6(R3) vervangt ICH E6(R2) en vraagt om een risicogerichte en evenredige aanpak. De sponsor kijkt vooraf naar de factoren die critical to quality zijn, zoals beschreven in ICH E8(R1).
Per risico beoordeelt de sponsor de kans, hoe goed het op te merken is en de impact, en beschrijft hoe het wordt beheerst. Waar relevant stelt de sponsor vooraf kwaliteitstoleranties vast, de zogenoemde quality tolerance limits. Wordt zo'n bereik overschreden, dan volgt een evaluatie of er een systemisch probleem is.
Bij centrale monitoring evalueert de sponsor opgebouwde data tijdig. Dat doen gekwalificeerde mensen zoals een medical monitor, een data scientist of data manager en een biostatisticus, niet alleen een CRA. Centrale monitoring kan locatiemonitoring aanvullen, de omvang ervan verkleinen of op zichzelf worden gebruikt. Ook op afstand kan worden gemonitord, via beveiligde, alleen-lezen toegang tot brondocumenten.
Voor het CRA-werk betekent dit dat het routinematig nalopen van alle gegevens plaatsmaakt voor het gericht onderzoeken van risico's. De CRA bereidt een bezoek voor met gegevensanalyses en richt zich op de gegevens en processen die voor de uitkomsten en de veiligheid het zwaarst wegen. Meer over wat dit concreet verandert, lees je in wat ICH E6(R3) verandert voor CRA's.
ICH E6(R3) is op 6 januari 2025 vastgesteld. Volgens EMA zijn de principes en Annex 1 in de EU sinds 23 juli 2025 van kracht. Annex 2 gaat over pragmatische en gedecentraliseerde trials en trials met real-world-databronnen. Volgens EMA gaat Annex 2 in op 15 januari 2027, dus op 5 november 2026 is die nog niet van kracht. Raadpleeg voor de actuele stand de EMA-pagina.
CRA bij een CRO of bij een sponsor: wat is het verschil?
Het verschil zit in wiens studies de CRA monitort. Een CRA bij een CRO monitort voor de opdrachtgevers van die CRO. Een CRA bij een sponsor, zoals een farma-, biotech- of medtechbedrijf, werkt aan de eigen studies.
Werkgever | Wat de CRA doet |
|---|---|
CRO | Monitort studies namens de opdrachtgevers van de CRO. |
Sponsor | Monitort studies van het eigen bedrijf, of coördineert en bewaakt de CRO's die voor het bedrijf monitoren. |
Een sponsor mag trial-gerelateerde taken overdragen aan een serviceverlener, zoals een CRO, maar de eindverantwoordelijkheid blijft bij de sponsor. Hoe ver de rol van de CRA reikt, hangt af van de overeenkomst en de werkgever. Op de werkgeverspagina voor Clinical Research Associates vind je werkgevers die CRA's zoeken.
Welke regels gelden in Nederland voor klinisch onderzoek?
Voor klinisch onderzoek in Nederland gelden de WMO, de toetsing door een METC of de CCMO, de EU-verordening 536/2014 voor geneesmiddelenonderzoek en de BROK. Wat GCP precies inhoudt, lees je in GCP uitgelegd. Dit is geen juridisch advies, dus gebruik de bronnen voor de actuele tekst.
De Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) geldt wanneer er sprake is van medisch-wetenschappelijk onderzoek en personen aan handelingen worden onderworpen of er gedragsregels aan hen worden opgelegd. Volgens de CCMO moet WMO-plichtig onderzoek vooraf door een erkende METC of de CCMO worden getoetst. Het doen van zo'n onderzoek zonder positief oordeel van een erkende METC is strafbaar. De wettekst staat op wetten.overheid.nl.
In de meeste gevallen beoordeelt een erkende METC WMO-plichtig onderzoek, en alleen voor bepaalde typen onderzoek is de CCMO de aangewezen toetser. METC staat voor medisch-ethische toetsingscommissie. De CCMO is op grond van artikel 14 van de WMO ingesteld en op 6 april 1999 geïnstalleerd.
Voor geneesmiddelenonderzoek geldt sinds 31 januari 2022 de EU-verordening 536/2014, de Clinical Trials Regulation (CTR). Die verving de Clinical Trials Directive 2001/20/EG, die in Nederland in de WMO was verankerd. Nieuwe aanvragen lopen via het Clinical Trials Information System (CTIS), sinds 31 januari 2023 verplicht. Volgens CCMO moesten alle lopende geneesmiddelenstudies na een overgangsperiode van drie jaar vanaf 31 januari 2025 aan de CTR voldoen.
De verordening vraagt de sponsor om de studie adequaat te monitoren (artikel 48) en om een trial master file die minimaal 25 jaar na afloop wordt bewaard (artikel 57 en 58). Raadpleeg voor de actuele tekst de publicatietekst van de verordening.
De BROK is de Basiscursus Regelgeving en Organisatie voor Klinisch onderzoekers. Volgens de CCMO zijn klinisch onderzoekers verbonden aan de umc's verplicht deze cursus te volgen. De BROK richt zich dus op de onderzoekers aan umc's, de mensen die de CRA op de locatie bezoekt. Welke training een werkgever voor CRA's vraagt, staat in de vacature.
Welke vaardigheden en achtergrond heb je nodig?
De vaardigheden volgen uit het werk. Concreet gaat het om het volgende:
- Bronnen en het CRF naast elkaar leggen en kleine verschillen opmerken.
- Protocol en GCP lezen en toepassen.
- Bevindingen duidelijk en feitelijk rapporteren in een monitoringrapport.
- Onderzoekers en studieteams aanspreken op afwijkingen en afspraken laten nakomen.
- Bezoeken plannen en de opvolging bewaken.
- Werken met EDC en andere studiesystemen.
- Engels voor protocollen, documentatie en overleg met internationale teams.
Reizen naar locaties hoort bij het monitoren op locatie. Of en hoeveel je reist, hangt af van de studie en de werkgever. Een achtergrond in gezondheidszorg, verpleegkunde, farmacie of life sciences sluit aan, omdat de CRA protocollen, medische gegevens en bijwerkingen moet kunnen volgen.
Je ziet die eisen terug in vacatures waarin GCP wordt gevraagd en in vacatures met ICH E6.
Hoe word je CRA en hoe groei je door?
Er is geen standaardroute naar het beroep. Je kunt komen vanuit het onderzoeksteam op een locatie, zoals onderzoeksverpleegkundige of studiecoördinator. Ook studieondersteuning of data management bij een CRO of sponsor, of een zorg- of life-sciences-achtergrond met GCP-training, kan de weg zijn. Wie uit een studieteam komt, kan zich oriënteren op vacatures voor Clinical Research Coordinators.
Gebruikelijke functietitels zijn junior CRA, CRA II, senior CRA, lead CRA, clinical trial manager en (clinical) project manager. Niet elk bedrijf gebruikt die titels, en namen en niveaus verschillen per werkgever. Het zijn gebruikelijke niveaus, geen vaste ladder:
- Een junior CRA monitort onder begeleiding.
- Een CRA II en een senior CRA monitoren zelfstandig.
- Een lead CRA coördineert de CRA's op een studie of in een land.
- Een clinical trial manager bewaakt de uitvoering van de studie als geheel.
- Een (clinical) project manager heeft ook budget, planning en contact met de sponsor of CRO.
Per stap verschuift de focus van de eigen locaties naar het begeleiden van collega's, en daarna naar de studie als geheel. Vacatures voor een Clinical Trial Manager en een Clinical Project Manager laten zien welke verantwoordelijkheden daarbij horen. Lees meer over het vakgebied clinical research.
Hoe werkt een CRA samen met data management en QA?
Monitoring en data management zijn samen de belangrijkste kwaliteitscontroleactiviteiten van een studie. Data management beheert de gegevens in het studiesysteem en stelt queries op over gegevens die niet kloppen of ontbreken. De CRA zorgt via de locatie dat die queries worden opgelost, met onderbouwing uit de bron. Meer over dat werk vind je bij vacatures voor Clinical Data Managers.
Het bevestigen en corrigeren van gegevens is aan de onderzoeker. De sponsor wijzigt door de onderzoeker ingevoerde gegevens alleen als dat is gerechtvaardigd, vooraf is afgesproken en is gedocumenteerd.
Een audit van de sponsor staat los van de routinematige monitoring. Auditors zijn onafhankelijk van de studie die ze auditen. Bevindingen uit monitoring kunnen leiden tot een oorzaakanalyse, en ze kunnen in een audit of inspectie terugkomen. Voor de rol van QA zie Quality Assurance Specialist.
Wat is het verschil tussen een CRA en een Clinical Research Coordinator?
De coördinator werkt op de onderzoekslocatie en regelt de studieadministratie en de dagelijkse gang van zaken met het team. De CRA controleert die locatie namens de sponsor, als monitor die niet bij de uitvoering op die locatie betrokken is.
Wat controleert een CRA op een monitorbezoek?
Een CRA vergelijkt brongegevens met het CRF en controleert de toestemming, de veiligheidsmeldingen, de studiemedicatie, de essential records en de protocolafwijkingen. Die punten staan in de tabel hierboven.
Heeft een CRA de BROK nodig?
De BROK is volgens de CCMO verplicht voor klinisch onderzoekers verbonden aan de umc's. Een CRA werkt vanuit de sponsorzijde en is geen onderzoeker. Welke training een werkgever voor CRA's vraagt, staat in de vacature.
Werkt een CRA bij een CRO of bij een sponsor?
Bij beide. Een CRO monitort namens de opdrachtgevers van die CRO, en een sponsor monitort zijn eigen studies of stuurt CRO's aan. De sponsor mag taken overdragen aan een CRO, maar blijft eindverantwoordelijk.
Wat is risk-based monitoring?
Risk-based monitoring is een aanpak waarbij de sponsor het monitoren afstemt op de risico's van de studie, aangevuld met centrale monitoring. ICH E6(R3) vraagt om die risicogerichte aanpak.