Werken als process development scientist

Wat doet een process development scientist?

Een process development scientist ontwikkelt en beschrijft het productieproces van een geneesmiddel. Hij of zij onderzoekt hoe materialen, instellingen en omstandigheden de kwaliteit van het product beïnvloeden. Het werk bestaat uit experimenten plannen, uitvoeren en analyseren, uit rapporteren en uit het voorbereiden van de overdracht naar de productie.

Het werk speelt zich af in het laboratorium, in pilotfaciliteiten en achter de computer. De uitkomst is een beschreven proces met bekende bereiken voor de belangrijkste parameters.

Het werk valt onder pharmaceutical development. De International Council for Harmonisation (ICH) zegt in ICH Q8(R2) dat kwaliteit niet in producten kan worden getest: ze moet erin worden ontworpen. Het doel van procesontwikkeling voor een werkzame stof is volgens ICH Q11 een commercieel productieproces vaststellen dat consequent werkzame stof van de beoogde kwaliteit levert.

Wat het proces oplevert, komt in het dossier. De sectie Pharmaceutical Development moet beoordelaars en inspecteurs een gedegen begrip van product en proces geven. Volgens de richtlijn is dat begrip de basis van een wetenschappelijk onderbouwd dossier, niet het volume aan data.

De functie grenst aan andere rollen:

• Een formulation scientist ontwikkelt de samenstelling en doseringsvorm van het eindproduct.
• Een analist van de kwaliteitscontrole (QC-analist) test monsters volgens vastgestelde methoden.
• Een validation engineer kwalificeert apparatuur en valideert processen en systemen.

De process development scientist ontwerpt het proces zelf en onderbouwt de bereiken waarbinnen het werkt. Wie het verschil met een QC-analist wil zien, leest de gids over werken als quality control analyst. Bekijk ook de actuele vacatures voor een process development scientist of het vakgebied farmaceutische ontwikkeling.

Hoe ontwikkel je een proces volgens ICH Q8(R2) en Q11?

Q8(R2) gaat over de ontwikkeling van het geneesmiddel, Q11 over de ontwikkeling van de werkzame stof. Q11 licht de principes van Q8, Q9 en Q10 toe voor werkzame stoffen.

Beide richtlijnen beschrijven de elementen van procesontwikkeling. Je bepaalt wat het product moet kunnen, welke kwaliteitseigenschappen daarvoor tellen en welke materiaaleigenschappen en procesparameters die eigenschappen beïnvloeden. Op basis daarvan definieer je een control strategy. Een design space is daarbij een mogelijke uitkomst van de verbeterde aanpak, geen vereiste.

Een risicobeoordeling bepaalt welke materiaaleigenschappen en procesparameters je onderzoekt. ICH Q8(R2) geeft als voorbeeld een cross-functioneel team dat een Ishikawa-diagram (visgraat) maakt en de variabelen rangschikt met failure mode effects analysis (FMEA). Daarna onderzoekt design of experiments (DoE), een gestructureerde methode om de relatie te bepalen tussen factoren die een proces beïnvloeden en de uitkomst ervan, de hoogst geklasseerde variabelen. Bekijk vacatures waarin Design of Experiments wordt gevraagd.

Een combinatie van proven acceptable ranges, bereiken die met één parameter tegelijk zijn onderzocht, vormt geen design space. Werken binnen de design space geldt niet als wijziging. Een beweging buiten de design space geldt wel als wijziging en leidt normaal tot een regulatoire wijzigingsprocedure na goedkeuring. De aanvrager stelt de design space voor, en de toezichthouder beoordeelt en keurt hem goed. De bijlage bij ICH Q8(R2) stelt geen nieuwe eisen; volgens bijlage 1 wordt in de verbeterde aanpak het vaststellen van een design space niet noodzakelijk verwacht.

ICH Q11 onderscheidt een traditionele aanpak, met vaste setpoints en testen tegen acceptatiecriteria, en een verbeterde aanpak. In de verbeterde aanpak gebruik je risicomanagement en wetenschappelijke kennis uitgebreider om te begrijpen welke procesparameters en unit operations de CQA's beïnvloeden. Beide aanpakken mag je combineren.

De control strategy omvat parameters en eigenschappen van materialen, faciliteit- en apparatuurcondities, in-procescontroles, specificaties van het eindproduct en de bijbehorende methoden en monitoring. Procesbegrip kan de beheersing naar eerdere stappen in het proces verschuiven, zodat eindproducttesten minder nodig zijn. Bij real time release testing (vrijgifte op basis van procesgegevens) kan dat eindproducttesten vervangen, maar niet de review- en kwaliteitscontrolestappen die GMP vraagt voor de vrijgifte van de batch.

Een overzicht van de ICH-richtlijnen vind je in het overzicht van ICH-richtlijnen.

Wat is er anders aan biotechnologische en biologische producten?

Bij biotechnologische producten spreekt men over upstream en downstream. Upstream is het kweken van de cellen of micro-organismen die het product maken, zoals celkweek of fermentatie. Downstream is het oogsten en zuiveren van het product, bijvoorbeeld met chromatografie en filtratie. Deze stappen komen overeen met de illustratieve tabel 1 van Annex 2.

De productie begint bij een celbank. ICH Q11 noemt celbanken het startpunt voor biotechnologische werkzame stoffen en sommige biologische werkzame stoffen, en verwijst voor aanwijzingen naar ICH Q5A, Q5B en Q5D.

Onzuiverheden zijn bij deze producten een belangrijke groep kwaliteitseigenschappen, omdat ze de veiligheid kunnen raken. Ze komen van het celsubstraat, zoals Host Cell Proteins en DNA (desoxyribonucleïnezuur), van de celkweek, zoals mediumcomponenten, of van de downstream-stappen, zoals stoffen die uit kolommen loskomen. Ook virussen, bacteriën en mycoplasma horen bij de beoordeling. Omdat het aantal kwaliteitseigenschappen zo groot kan zijn dat je de invloed van elk niet volledig kunt beoordelen, rangschik je ze met risicobeoordeling.

Biologische processen en materialen, zoals celkweek en extractie uit levende organismen, kunnen inherente variabiliteit tonen. Kwaliteitsrisicomanagement en in-procescontroles krijgen daardoor extra gewicht.

Annex 2 van de EudraLex-richtsnoeren beschrijft voor biologische producten een systeem van master- en working seed lots en/of celbanken, om ongewenste drift door herhaalde subkweken te voorkomen (paragraaf 39). Het aantal generaties tussen seed lot of celbank en eindproduct moet passen bij de handelsvergunning of de aanvraag voor klinisch onderzoek (paragraaf 40). Bron: Annex 2.

Kweekcondities, media en reagentia zijn ontworpen voor celgroei. Daarom moet de control strategy aandacht hebben voor robuuste stappen die ongewenste bioburden en endotoxinen voorkomen of beperken (paragraaf 30). Bij chromatografie wordt hergebruik van dezelfde matrix in verschillende verwerkingsstadia afgeraden. Acceptatiecriteria, regeneratiemethoden en de levensduur van kolommen leg je vast (paragraaf 59).

Bij een procesverandering aan eiwitten, polypeptiden en afgeleide producten toets je of het product vergelijkbaar blijft volgens ICH Q5E. Vergelijkbaar betekent niet identiek, maar sterk gelijkend, met bestaande kennis die voorspelt dat verschillen geen nadelig effect hebben op veiligheid of werkzaamheid. De richtlijn beveelt aan het proces voor en na de wijziging naast elkaar te zetten.

Bekijk vacatures met celkweek en lees meer over biotechnologie in Nederland.

Hoe gaat een proces van laboratorium naar productie?

Een proces gaat van laboratorium naar productie in drie stappen: je toont aan dat de kleine schaal representatief is, je valideert het proces op de beoogde schaal en je draagt de kennis over aan de productielocatie. Heb je een design space, dan kan die op elke schaal worden ontwikkeld, ook op kleine of pilotschaal. De relevantie op kleine schaal en de risico's van opschaling moet je onderbouwen. Geldt de design space voor meerdere schalen, dan beschrijf je hem met schaalonafhankelijke parameters.

Een kleinschalig model draagt alleen bij als is aangetoond dat het schaalbaar en representatief is. Procesvalidatiebatches moeten representatief zijn voor het commerciële proces. Lees het artikel over validatie (installatiekwalificatie, operationele kwalificatie en prestatiekwalificatie).

Technologieoverdracht gaat over product- en proceskennis. Volgens ICH Q10 is het doel die kennis over te dragen tussen ontwikkeling en productie, en binnen of tussen productielocaties. In de praktijk gaat het om het beschreven proces, de parameters en bereiken, de analysemethoden, de risicobeoordelingen en de ontwikkelrapporten, en blijft de ontwikkelaar betrokken bij de eerste batches op de productielocatie en bij het oplossen van afwijkingen.

ICH Q12 behandelt het beheer van wijzigingen in de commerciële fase na goedkeuring. De tekst gebruikt het woord technologieoverdracht niet; de overdracht zelf komt aan bod in Q10.

Sectie 5 van Annex 15 over procesvalidatie omvat de eerste validatie van nieuwe processen, de latere validatie van gewijzigde processen, overdrachten tussen locaties en ongoing process verification. De annex gaat ervan uit dat er een robuust productontwikkelproces is voordat validatie kan slagen. Retrospectieve validatie is niet langer aanvaardbaar. Validatiebatches hebben normaal dezelfde grootte als de beoogde commerciële batches, en een andere grootte moet worden onderbouwd (paragraaf 5.8). Van productiemedewerkers wordt verwacht dat ze meedoen bij validatiebatches, om het productbegrip te vergroten (paragraaf 5.11).

Bekijk vacatures met technology transfer.

Welke richtlijnen en documenten horen bij procesontwikkeling?

De documenten in onderstaande tabel raken direct aan procesontwikkeling. Voor de actuele tekst geldt de officiële bron.

In Nederland is GMP aangewezen via de Regeling Geneesmiddelenwet. Artikel 2.1 lid 1 wijst de beginselen en richtsnoeren van artikel 47, eerste alinea, van Richtlijn 2001/83 aan. Het Europese GMP-richtsnoer, EudraLex Volume 4, is de uitwerking daarvan. De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) houdt toezicht op de kwaliteit van geneesmiddelen en controleert of fabrikanten voldoen aan dat richtsnoer. Lees ook GMP uitgelegd.

Met wie werkt een process development scientist samen en hoe groei je door?

Je werkt samen met analytische ontwikkeling en QC, met kwaliteitsborging (QA), met productie, met validation engineers en met regulatory affairs. Zo verdelen jullie het werk:

• Analytische ontwikkeling en QC leveren de methoden en specificaties.
• QA bewaakt documentatie, afwijkingen en wijzigingsbeheer.
• Productie voert het proces uit.
• Validation engineers kwalificeren apparatuur en valideren processen.
• Regulatory affairs werkt met je aan de dossierteksten in CTD-sectie 3.2.S.2 en 3.2.P.2.

Een mogelijk loopbaanpad loopt van scientist naar senior scientist en daarna naar projectleider of teamleider voor procesontwikkeling. Zijpaden zijn technologieoverdracht, validatie, regulatory affairs en leidinggevende rollen binnen pharmaceutical development. Bekijk werkgevers met procesontwikkeling. Wie de stap via methodeontwikkeling of validatie wil zetten, bekijkt de vacatures voor methodeontwikkeling en de gids over werken als validation engineer.